La résistance à la douleur des rats-taupes pourrait indiquer la voie à de nouveaux analgésiques

La résistance à la douleur des rats-taupes pourrait indiquer la voie à de nouveaux analgésiques
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Le rat-taupe nu est devenu une star médiatique improbable en 2008 lorsque les chercheurs ont montré qu'il était très résistant à certains types de douleur. Le physiologiste Gary Lewin du Centre Max Delbrck de médecine moléculaire à Berlin, le biologiste Thomas Park de l'Université de l'Illinois à Chicago et leurs collègues ont découvert que ces créatures étranges étaient insensibles à l'acide et à la capsaïcine, substance qui donne le feu aux piments. L’équipe de Lewin a maintenant enquêté sur une gamme de parents de rats-taupes, révélant que la variété nue n’est pas la seule à résister à la douleur. L'étude met au jour un truc jusqu'alors inconnu pour arrêter la sensation, ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments antalgiques.

Le rat-taupe nu est la première espèce de rat-taupe, à partir de laquelle de nombreuses autres ont évolué dans diverses parties de l'Afrique, a déclaré Lewin. Cette diversité des habitats fait des rats-taupes un groupe d'animaux idéal étudier. «En peuplant l’Afrique, ils ont probablement été en contact avec toutes sortes d’environnements différents», déclare Lewin. "Nous voulions savoir," Est-ce que ces propriétés spéciales du rat-taupe nu sont quelque chose que tous les rats-taupes africains ont, ou sont-elles quelque chose à voir avec l'environnement auquel ils sont confrontés? "

Dans une étude publiée en ligne jeudi dans , L'équipe a évalué les réponses de huit types de rats-taupes et de deux autres espèces de rongeurs à trois substances qui provoquent normalement des douleurs: l'acide, la capsaïcine et l'isothiocyanate d'allyle (AITC), substance qui donne au wasabi sa chaleur ardente. Lorsque les chercheurs injectaient les substances dans les pattes de l’un des animaux, ceux qui ressentaient de la douleur se léchaient ou se léchaient les membres. Outre le rat-taupe nu, deux autres espèces (le rat-taupe du Cap et le rat-racine d'Afrique de l'Est) étaient résistantes à l'acide, et une autre (le rat-taupe Natal) était résistante à la capsaïcine. Le rat-taupe Highveld, nommé d'après la région où il vit à l'est de l'Afrique du Sud, était la seule espèce imperméable à l'AITC. "Il est absolument remarquable que cinq des (espèces étudiées) se soient avérées avoir des déficits sensoriels distincts", explique le neurobiologiste Jorg Grandl de l'Université Duke, qui n'a pas participé à l'étude.

Les chercheurs ont mené une série d’expériences sur le rat Highveld afin de sonder sa résistance à l’AITC. Leurs découvertes ont révélé un mécanisme jusqu'alors inconnu pour la suppression de la douleur, impliquant un seul gène codant pour un canal ionique qui, lorsqu'il est très actif, empêche les neurones de détection de douleur de se déclencher. Cette activité confère à l'animal une résistance très spécifique, probablement parce qu'elle est limitée aux cellules qui détectent l'AITC. Mais les chercheurs pourraient cibler ce canal en général, partout où ils le trouveraient, ouvrant potentiellement une toute nouvelle classe d’analgésiques. "Nos résultats pourraient conduire à un programme de découverte de médicaments pour essayer de fabriquer des molécules qui augmentent la fonction de ce canal", a déclaré Lewin.

Les chercheurs ont entrepris de disséquer les mécanismes génétiques et moléculaires à la base de cette variation frappante. Ils ont prélevé des échantillons de tissus sur la moelle épinière et les ganglions de la racine dorsale (faisceaux de neurones de la moelle épinière qui transmettent l'information sur la douleur) de toutes les espèces et ont mesuré l'activité de près de 7 000 gènes. Les scientifiques ont mis en évidence un complément normal de neurones permettant de détecter les stimuli douloureux chez chaque espèce. Et des protéines spécialisées appelées canaux ioniques, activées par la capsaïcine ou l'AITC, étaient présentes à des niveaux similaires chez toutes les espèces – ce qui suggère que la résistance à la douleur n'est pas simplement un cas de manque des détecteurs appropriés. Il y avait des différences, cependant. Par exemple, les trois espèces résistantes aux acides avaient une activité altérée dans 41 gènes, dont la quasi-totalité est probablement exprimée ou activée dans les neurones sensoriels, et quelques-uns sont connus pour coder des canaux de détection d'acide.

L’équipe s’est ensuite intéressée à la résistance unique des rats Highveld. «C’est le seul animal qui n’ait jamais été évité et qui n’évite pas l’AITC», déclare Lewin. Le canal activé par l’AITC s’appelle TRPA1, et lorsque les chercheurs ont examiné le Trpa1 chez le rat Highveld, ils ont découvert une mutation qui réduit la sensibilité du canal au produit chimique épicé. Mais ils ont également observé cette mutation chez trois autres espèces qui n’ont pas l’immunité du rat Highveld. En outre, ces rongeurs ne sont pas seulement résistants, ils semblent totalement imperméables: augmenter la concentration d'AITC de 0,75 à 100% n'a toujours pas dérangé les créatures, ce qui est difficile à expliquer en termes de sensibilité réduite. «Chez quatre espèces différentes, le canal avait la même insensibilité, mais une seule espèce était complètement insensible au comportement», a déclaré Lewin. "Donc, il devait y avoir autre chose."

Le seul gène dont l'activité était significativement différente chez les rats Highveld codait pour un canal appelé NALCN, qui était plus de six fois plus actif que chez les autres espèces. L’équipe a étudié le fonctionnement du NALCN dans des cellules cultivées en laboratoire et a découvert qu’il agissait comme une sorte de «court-circuit» qui laisse fuir du courant, empêchant ainsi les neurones de se déclencher même en cas de détection du produit chimique qui les active normalement. Les chercheurs ont ensuite injecté à des rats Highveld un médicament bloquant les NALCN, les rendant ainsi plus sensibles à l'AITC. L’effet a disparu au fur et à mesure que le médicament se dissipait, renforçant ainsi le rôle de NALCN dans la superpuissance particulière de l’espèce. «Les chercheurs ont utilisé une gamme impressionnante de techniques, dans plusieurs espèces, pour aller au-delà des variations dans le code génétique et identifier plutôt les changements dans les niveaux de gènes. activité des biologistes de l’évolution, Kalina Davies de l’Université Queen Mary de Londres, qui n’a pas participé à l’étude.

Les chercheurs pensent que ces résistances à la douleur sont des adaptations évolutives. L’AITC et d’autres irritants sont présents dans les racines, l’une des principales sources de nourriture des rats-taupes. Une sensibilité réduite serait donc généralement bénéfique. Un zoologiste et membre de l'équipe, Daniel Hart de l'Université de Pretoria, en Afrique du Sud, a découvert que les rats-taupes Highveld partagent souvent leur terrier avec une espèce de fourmi agressive et venimeuse, la droptail de Natal. Des expériences utilisant du venin de fourmis ont montré que ces rats-taupes étaient la seule espèce résistante et que le blocage du NALCN supprimait la résistance. «Il s'agit d'une dissection fascinante de la machinerie moléculaire qui détecte les substances nocives et son évolution», dit Grandl.

Les résultats montrent que la nature recèle plus de mécanismes de perception de la douleur que ceux précédemment appréciés. "L'étude suggère que la réponse aux substances nocives et la base moléculaire contrôlant celles-ci ne sont pas aussi conservées qu'on le pensait auparavant", déclare Davies. "Les résultats pourraient avoir une incidence sur notre compréhension du contrôle de la douleur." Nalcn de sorte que les implications pour le développement de nouveaux analgésiques sont assez simples. «C’est le même gène que nous, sauf qu’il est massivement plus exprimé dans les neurones sensoriels (des rats-taupes de Highveld) que dans toute autre espèce», déclare Lewin. «C’est une procédure standard dans l’industrie pharmaceutique qui consiste à ouvrir un canal: une petite molécule qui ouvrirait le canal. Et nous avons prédit que cela pourrait avoir des propriétés analgésiques très puissantes, car cela arrêterait les récepteurs de la douleur », explique-t-il. "Avec les méthodes modernes, nous pouvons vraiment découvrir comment l'évolution a résolu un problème."

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