Contre-indications De La Protéine Inverse Le Déclin Du Cerveau Chez Les Souris âgés



Quelque chose dans le sang des personnes âgées est mauvais pour le cerveau. Le plasma provenant de vieilles souris ou d’êtres humains aggrave la cognition et les indicateurs biologiques de la santé du cerveau lorsqu’il est perfusé à de jeunes souris. À l'inverse, le plasma de jeunes souris (ou d'humains) régénère les cerveaux âgés.

Une grande partie de ces recherches a été réalisée par le groupe de neurobiologistes Tony Wyss-Coray de l’Université de Stanford, qui s’intéresse aux composants du sang qui pourraient en être responsables. On a identifié une protéine, qui diminue avec l'âge, qui a de puissants effets bénéfiques. Cette protéine peut passer du sang au cerveau, mais Wyss-Coray s’est demandé comment certaines molécules contenues dans le sang «parlent» généralement au cerveau. Doivent-ils interagir directement avec les cellules cérébrales ou peuvent-ils communiquer indirectement via la passerelle vers le cerveau, la barrière hémato-encéphalique?

Pour enquêter, l’équipe de Wyss-Coray a essayé une nouvelle approche dans leur publication du 13 mai au Médecine de la nature. «Nous avons pensé que la manière la plus évidente pour le plasma d'interagir avec le cerveau passe par les vaisseaux sanguins», explique Wyss-Coray. «Nous avons donc examiné les protéines qui changent avec l’âge et qui avaient un lien avec le système vasculaire.» Une protéine de plus en plus abondante, VCAM1, est ressortie et l’équipe a montré qu’elle semblait jouer un rôle central dans les effets. de sang âgé sur le cerveau. Les mesures biologiques et cognitives ont indiqué que bloquer VCAM1 empêche non seulement le vieux plasma d’endommager le cerveau des souris jeunes, mais peut même inverser les déficits chez les souris âgées. Le travail a des implications importantes pour le déclin cognitif lié à l’âge et les maladies du cerveau. «Le dysfonctionnement cognitif lié au vieillissement est l’un de nos plus grands défis biomédicaux et nous n’avons aucun traitement médical efficace. Aucune », déclare la neuroscientifique Dena Dubal, de l'Université de Californie à San Francisco, qui n'a pas participé à l'étude. «C’est une piste d’investigation si importante; cela a des implications énormes.

VCAM1 (molécule d'adhésion des cellules vasculaires – 1) est une protéine qui dépasse des cellules endothéliales tapissant les parois des vaisseaux sanguins et se verrouille aux cellules immunitaires en circulation (globules blancs ou «leucocytes»). Il réagit à une blessure ou à une infection en augmentant son nombre et en déclenchant des réponses immunitaires. Une enzyme cisaille VCAM1 des cellules endothéliales à peu près au même taux de production, de sorte que la quantité totale dans les cellules reste assez stable et que la quantité en circulation en est un bon indicateur.

Les chercheurs ont d’abord vérifié si l’augmentation du nombre de VCAM1 en circulation avec l’âge était également accompagnée d’une plus grande quantité de protéine liée aux cellules, ce qui a été le cas pour environ 5% des cellules endothéliales du cerveau.

Ils ont ensuite utilisé une technologie de pointe de séquençage génétique «unicellulaire» pour inspecter ces cellules rares, en découvrant qu'elles contiennent de nombreux récepteurs pour les protéines pro-inflammatoires, appelées cytokines. «C’est comme si ces cellules qui expriment VCAM1 sont un type de capteur de l’environnement sanguin», explique Wyss-Coray.

Les chercheurs ont voulu savoir si cette augmentation de VCAM1 attachée aux cellules ne fait qu'accompagner les signes du vieillissement cérébral, ou si elle contribue réellement à causer les dommages. Un signe que le cerveau vieillit est l'activation généralisée de ses cellules immunitaires, appelée microglies. Ces préposés aux cellules, qui effectuent normalement les tâches ménagères habituelles, entrent dans un état inflammatoire en libérant des cytokines et des radicaux libres. «Donc, ils ne nettoient pas la maison, ils la gâchent», dit Wyss-Coray. "Ils détruisent vraiment l'endroit."

Un autre indicateur est une baisse d'activité liée à la formation de nouvelles cellules cérébrales dans l'hippocampe, une région cérébrale impliquée dans la mémoire et l'une des rares régions supposées produire de nouvelles cellules à l'âge adulte. L’équipe a utilisé deux techniques pour bloquer VCAM1: L’une d’elles supprimait génétiquement la protéine du cerveau de la souris. Un autre a injecté un anticorps qui se lie à celui-ci afin d'empêcher toute autre fixation. Les deux méthodes ont permis d'éviter les signes de vieillissement du cerveau chez les jeunes souris infusées avec du vieux plasma et d'inverser les marqueurs existants dans le cerveau des souris âgées. Les chercheurs ont ensuite soumis à des souris des tests d'apprentissage et de mémoire. Dans l’un d’eux, qui consiste à rappeler lequel de plusieurs trous est sans danger, des souris âgées traitées ainsi que des enfants une fois complètement formés. «Les souris âgées ont retrouvé leur jeunesse en termes de capacité d'apprentissage et de mémorisation», explique Dubal. "C’est remarquable."

La théorie de travail des chercheurs sur ce qui se passe est que les cytokines dans le sang âgé déclenchent d’abord les cellules endothéliales du cerveau pour produire plus de VCAM1. Lorsque les leucocytes se fixent ensuite à la protéine, les cellules signalent au cerveau d’activer la microglie. Cela crée un environnement enflammé qui installe des amortisseurs sur les cellules souches impliquées dans la formation de nouveaux neurones. «Ce qu'ils montrent ici, c'est que la barrière hémato-encéphalique n'est pas statique et peut détecter des changements dans le sang, puis transmettre ces signaux au cerveau, lui disant de devenir plus enflammée», explique Richard Daneman, neuropharmacologue spécialisé dans le sang. barrière cérébrale à l'Université de Californie à San Diego.

Empêcher les leucocytes d'interagir avec VCAM1 empêche cette signalisation et protège ainsi, voire inverse, les effets du sang ancien. «On a vraiment le sentiment, à la lecture de ceci, qu’un progrès important a été fait (non seulement) dans la découverte de la science fondamentale, mais aussi (en désignant) une nouvelle voie thérapeutique pour l’un de nos problèmes les plus dévastateurs», soutient Dubal. Les détails moléculaires précis de cette voie restent à déterminer, explique Wyss-Coray. "VCAM1 signale-t-il dans la cellule ou les cellules immunitaires libèrent-elles des facteurs toxiques?", Demande-t-il. "Nous devons comprendre, au niveau moléculaire, comment cela fonctionne."

Les traitements basés sur ces résultats ne doivent pas nécessairement traverser la barrière hémato-encéphalique. "L'un de nos plus gros défis est de savoir comment obtenir des traitements dans le cerveau compte tenu de ce mur de forteresse?", A déclaré Dubal. Mais VCAM1 est du côté sanglant de ce mur. Un inconvénient est que le blocage d'un composant du système immunitaire pourrait avoir des effets secondaires. Un médicament, appelé Tysabri, qui se lie aux leucocytes, en empêchant leur adhésion à VCAM1, est déjà utilisé pour traiter la sclérose en plaques. Des problèmes se sont posés peu de temps après son approbation, certains patients hébergeant un virus avant un traitement qui s’est ensuite généralisé. Les patients sont maintenant dépistés pour ce virus. "Ce n’est pas sans risque ni avec prudence que nous utilisons des thérapies immunosuppressives", a déclaré Dubal. "Mais elles se sont révélées très efficaces dans certaines conditions."

Une possibilité serait de réduire l'activité de VCAM1 à des niveaux sains et jeunes, plutôt que de la bloquer complètement. «Nous ne bloquons pas directement les cellules immunitaires, nous régulons la cible des cellules immunitaires, alors peut-être que cela nous permet d’être subtils et de ne pas bloquer complètement l’activation immunitaire en cas de blessure», explique Wyss-Coray. «Cela doit être démontré.» Une fois de plus connu, il peut exister d'autres moyens d'intervenir, tels que l'arrêt des signaux qui indiquent au cerveau de s'enflammer ou d'empêcher VCAM1 d'augmenter, a déclaré Daneman. "Comprendre l'ensemble de la voie nous permettra potentiellement de limiter ces effets secondaires."

La mise en garde principale, bien sûr, est qu'il reste à voir si les résultats chez la souris ont conduit à des thérapies humaines efficaces, mais il y a des raisons d'être optimiste. Le plasma humain a également été utilisé chez les souris. "Cela améliore la pertinence pour l'homme", dit Dubal, "et la VCAM soluble, chez l'homme, comme chez la souris, augmente avec le vieillissement. Nous ne le saurons pas avant de le tester, mais c’est vraiment prometteur. »L’équipe envisage de tester un anticorps anti-VCAM1 chez des personnes dont la cognition diminue après un AVC, peut-être à cause d’une réponse immunitaire. "J'espère que nous pourrons résoudre ou prévenir certains de ces déficits cognitifs et récupérer nos fonctions après un AVC", a déclaré Wyss-Coray.

De nombreux anticorps existent déjà. «Les anticorps VCAM1 ont été développés par de nombreuses sociétés pharmaceutiques», explique Wyss-Coray. "Ils ne les ont pas poursuivis une fois (Tysabri) ont été approuvés, mais ils pourraient être ressuscités et testés. Nous pourrions traduire cela assez rapidement, car c’est une cible facilement accessible et il existe un précédent dans le ciblage de cette voie. "

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