Papel das convulsões na doença de Alzheimer está ganhando atenção em atraso

Papel das convulsões na doença de Alzheimer está ganhando atenção em atraso
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Os cientistas que estudam a doença de Alzheimer ignoraram o papel das convulsões, mas isso está começando a mudar, e novas pesquisas sugerem que eles podem fornecer informações sobre a progressão da doença e preparar o caminho para os tratamentos.

Não é surpresa para os neurologistas que algumas pessoas experimentem convulsões convulsivas nos últimos estágios da doença. Na verdade, o segundo paciente a receber um diagnóstico de Alzheimer há mais de um século sofreu com eles. Mas, como os danos cerebrais podem causar convulsões, eles foram pensados ​​para ser apenas mais uma vítima de um cérebro em deterioração.

Agora, estão se acumulando evidências de que tal atividade elétrica anormal é muito mais comum e ocorre muito antes – e talvez até preceda sinais óbvios de perda de memória. Isso levanta a possibilidade de que convulsões possam estar intimamente ligadas à progressão da doença.

Novas pesquisas que dão credibilidade a essa hipótese foram compartilhadas na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer, em Los Angeles, nesta semana. Um estudo analisou 55 pacientes com idades entre 50 e 69 anos que foram internados em um centro médico israelense com a primeira crise conhecida. Um quarto deles passou a desenvolver demência – com um tempo médio para o diagnóstico de oito anos e meio. Outro estudo de quase 300.000 veteranos norte-americanos com idade acima de 55 anos descobriu que as convulsões estavam associadas ao dobro do risco de desenvolver demência entre um e nove anos depois.

É notoriamente difícil distinguir as causas do Mal de Alzheimer, que é complexo, progride lentamente e pode ter muitos gatilhos diferentes. Encontrar uma associação entre convulsões e demência não é prova da causalidade, mas os novos estudos excluíram pessoas com fatores de risco conhecidos tanto para a epilepsia quanto para a doença de Alzheimer, como doença cerebrovascular e traumatismo cranioencefálico.

"Tivemos que projetar um estudo muito conservador que levasse esses participantes para fora", disse Ophir Keret, neurologista da Universidade da Califórnia, em San Francisco que pesquisou os dois estudos, "porque queríamos isolar o efeito que a epilepsia teria. "

Michela Gallagher, professora de psicologia e neurociência da Universidade Johns Hopkins, disse que os pesquisadores usaram "bons critérios para definir convulsões não provocadas independentemente de coisas que poderiam estar causando [atividade epiléptica]", e apontou para o grande tamanho da amostra e longo período para acompanhar a trajetória de saúde de cada veterano como dois dos pontos fortes do estudo. Uma fraqueza que ela observou é que os dados de saúde do Veterans Affairs usados ​​no estudo não permitiram que os pesquisadores diferenciassem a Alzheimer ou outros tipos de demência. Nem os veteranos estudam nem o menor foi publicado ainda em um periódico revisado por pares.

Dois estudos adicionais apresentados durante uma sessão de pôsteres na conferência descobriram que as pessoas com Alzheimer tiveram mais convulsões do que os controles normais. No entanto, um desses estudos, que também é inédito, procurou evidências de convulsões antes do diagnóstico de Alzheimer e não encontrou essa associação. O principal pesquisador desse trabalho, o neurologista Jonathan Vöglein, do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas e LMU de Munique, chamou a pesquisa de Keret de “muito, muito interessante” e disse que os resultados poderiam estar de acordo com pesquisas anteriores que mostram que as convulsões podem ocorrer antes início de demência em algumas pessoas com doença de Alzheimer.

Lennart Mucke, diretor do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas e professor da UC San Francisco, vem examinando a relação entre epilepsia e Alzheimer em modelos animais e pessoas desde o início dos anos 2000. Ele observou em uma entrevista que uma das razões pelas quais os resultados do estudo podem diferir é que alguns tipos de convulsões são fáceis de serem perdidas. "Quando analisamos os pacientes que vieram para a UCSF com epilepsia e doença de Alzheimer, ficou claro que grande parte da epilepsia que eles tinham não era convulsiva", disse Mucke.

Pacientes com essas chamadas crises parciais podem parar e olhar, ou experimentar fenômenos psíquicos como o déjà vu. As convulsões que podem ser detectadas no EEG durante uma sessão de testes durante a noite são muitas vezes perdidas durante testes diurnos padrão que podem ser tão curtos quanto 20 minutos.

Em um, Mucke, que não esteve envolvido na pesquisa apresentada nesta semana, relatou que mais de 40% dos pacientes com Alzheimer que ele estudou tinham atividade epiléptica. Mucke disse que ele e seus colegas também descobriram que "o início das convulsões não estava atrasado no jogo, mas poderia acontecer pouco antes do declínio cognitivo se tornar manifesto".

Pesquisas com modelos de camundongos apóiam a hipótese de que convulsões ou outros eventos epilépticos podem às vezes ser uma característica inicial da doença de Alzheimer. Os cientistas registraram essa atividade elétrica anormal no cérebro de camundongos antes de acumularem placas amilóides ou emaranhados tau, características da doença de Alzheimer. Muitos desses eventos não tiveram manifestações externas, sugerindo novamente que a prevalência da atividade epiléptica pode não ser reconhecida e, portanto, subestimada.

As convulsões são um exemplo extremo de um desequilíbrio na função cerebral. Normalmente, uma classe de células chamadas neurônios inibitórios, que receberam pouca atenção até recentemente, agem como os seguranças de um clube noturno. O trabalho deles é administrar o tempo e o fluxo dos sinais cerebrais e manter os neurônios excitatórios sob controle. À medida que envelhecemos, os neurônios inibitórios parecem se tornar menos eficazes, resultando em hiperatividade crônica. A hiperatividade de baixo nível foi detectada no hipocampo – uma região do cérebro crítica à memória – tanto de roedores quanto de pessoas mais velhas com comprometimento cognitivo leve.

Os pesquisadores uma vez assumiram que a hiperatividade era um mecanismo compensatório para compensar um cérebro que não conseguia acompanhar as demandas cognitivas. Agora, muitos acreditam que o inverso é verdadeiro – que a hiperatividade é patológica e interfere na memória – e que esse desequilíbrio é uma característica central da doença de Alzheimer.

"Eu acho que há um reconhecimento de que não são apenas convulsões que são uma anormalidade real no cérebro", disse Gallagher, "mas uma maior excitabilidade nos primeiros estágios".

Gallagher tem colocado essa teoria em testes clínicos. Um curto ensaio clínico de fase 2 concluído em 2017 usou um medicamento anti-convulsivo comum chamado levetiracetam e mediu a atividade reduzida no hipocampo de indivíduos de teste, juntamente com um melhor desempenho em testes de memória.

Gallagher fundou uma empresa, que agora está recrutando 830 pessoas para uma versão especialmente formulada de baixa dose da droga. Pacientes com o tipo de comprometimento cognitivo leve que precede a doença de Alzheimer levarão a droga por um ano e meio para "reduzir a atividade neural", disse Gallagher, e ver se o. Três pequenos estudos de fase 2 usando uma estratégia semelhante também estão em andamento, patrocinados pela Faculdade de Medicina de Wisconsin, Universidade de Minnesota, Universidade de São Francisco e Hospitais da Universidade de Oxford.

Mucke, como Gallagher e muitos outros neurocientistas, acredita que o fenômeno da hiperatividade “está maduro para a descoberta de pontos de entrada terapêuticos adicionais que podem não apenas ser sintomaticamente benéficos, mas também ter o potencial de ser modificador da doença”. Os ritmos têm um forte impacto na função do sistema imunológico no cérebro, que está cada vez mais implicado na patogênese da doença de Alzheimer.

Por enquanto, permanece a questão de saber se as convulsões ou hiperatividade de baixo nível resultam do Alzheimer, um acelerador, um sinal de alerta precoce, um fator de risco, um gatilho ou alguma combinação complexa. Para tentar descobrir isso, os pesquisadores apontam para a necessidade de mais testes usando biomarcadores sensíveis para diagnosticar convulsões e Alzheimer, um grande número de indivíduos e controles, e longos períodos de acompanhamento.

No mínimo, saber se novas apreensões em adultos idosos são um prenúncio da doença seria valioso. Keret, um membro do Instituto Global de Saúde do Cérebro da UCSF, salienta que, embora ainda não existam terapias medicamentosas comprovadas para a doença de Alzheimer, algumas mudanças no estilo de vida, como exercício ou gerenciamento de fatores de risco conhecidos para demência, podem ser úteis para retardar o início do tratamento. doença.

Então, "se nós estabelecermos que este é um sinal precoce, uma coisa que eu estaria muito interessado em avaliar", disse Keret, é se "as intervenções neste estágio são bem sucedidas".

Republicado com permissão de. Este artigo em 19 de julho de 2019

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