Les idées de Darwin sur l'évolution conduisent à une nouvelle approche radicale de l'utilisation des médicaments anticancéreux



Cette année, au moins 31 000 hommes aux États-Unis recevront un diagnostic de cancer de la prostate qui s'est propagé à d'autres parties de leur corps, tels que les os et les ganglions lymphatiques. La plupart d'entre eux seront traités par des oncologues hautement qualifiés et expérimentés, qui auront accès à 52 médicaments approuvés pour traiter cette maladie. Pourtant, plus des trois quarts de ces hommes succomberont à la maladie.

Les cancers qui se propagent, connus sous le nom de maladie métastatique, sont rarement curables. Les raisons pour lesquelles les patients décèdent malgré un traitement efficace sont nombreuses, mais elles remontent toutes à une idée popularisée en 1859 par Charles Darwin pour expliquer la montée et la chute d'espèces d'oiseaux et de tortues. Aujourd'hui, nous l'appelons évolution.

Pensez à une cellule cancéreuse comme les pinsons de Darwin Galápagos, dont le bec diffère légèrement d’une île à l’autre. Les pinsons mangent des graines, et les graines de chaque île avaient des formes ou d'autres caractéristiques différentes. L’oiseau dont la forme du bec correspond le mieux à la graine locale a le plus de nourriture et la plus grande progéniture, laquelle a également cette forme de bec particulière. Les oiseaux avec des becs moins adaptatifs ne l'ont pas fait. Cette sélection naturelle a permis à différentes espèces de pinson, avec différents becs, d'évoluer sur chaque île. L'essentiel est que, lorsque deux groupes de créatures se font concurrence dans le même petit espace, celui qui est le mieux adapté à l'environnement l'emporte.

Les cellules cancéreuses évoluent de manière similaire. Dans les tissus normaux, les cellules non cancéreuses régulières se développent, car elles sont bien adaptées aux signaux de croissance biochimiques, aux nutriments et aux signaux physiques qu’elles obtiennent des tissus sains environnants. Si une mutation crée une cellule cancéreuse mal adaptée à son environnement, elle n'a pas beaucoup de chance au départ: les cellules normales la surpassent en ressources. Mais si l'inflammation endommage davantage l'environnement – parfois un cancer en croissance peut être à l'origine de ce phénomène – ou de la vieillesse, la cellule cancéreuse se porte mieux et commence à surpasser les cellules normales qui le remplaçaient. Le changement de l'environnement détermine en fin de compte le succès des cellules cancéreuses.

C'est une théorie que nous appelons l'oncogenèse adaptative et nous avons trouvé des preuves à l'appui de la progression du cancer lorsque nous modifions son environnement cellulaire chez des animaux de laboratoire, bien que le fonctionnement interne de la cellule cancéreuse n'ait pas changé. Les médecins ont également observé cette accélération du cancer chez l'homme présentant des affections perturbant les tissus telles que les maladies inflammatoires de l'intestin. L'implication générale est que nous pouvons mieux comprendre le cancer en regardant son environnement plutôt qu'en se concentrant uniquement sur les mutations à l'intérieur d'une cellule. En réduisant les altérations tissulaires causées par des processus tels que l'inflammation, nous pouvons restaurer un environnement plus normal et – comme nous l'avons montré dans des études sur des animaux – empêcher le cancer de gagner un avantage concurrentiel.

Notre perspective évolutive a également inspiré une approche différente de la thérapie du cancer, une approche que nous avons testée avec succès lors de petits essais cliniques. Les médecins déversent beaucoup de médicaments de chimiothérapie sur un cancer dans le but de supprimer toutes les traces de la menace, et au début, cela donne souvent l'impression que cela fonctionne. La tumeur se contracte ou disparaît. Mais ensuite, il revient et résiste aux médicaments qui ont une fois tué ces cellules, ce qui s'apparente à des insectes destructeurs de culture qui développent une résistance aux pesticides. Lors d'un essai clinique auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate, l'un de nous (Gatenby) a essayé une alternative à l'approche de la terre brûlée, en appliquant seulement assez de chimiothérapie pour maintenir la tumeur minuscule sans la tuer entièrement. L’objectif était de maintenir une petite population de cellules chimiosensibles vulnérables. Cette population a assez bien réussi à empêcher les cellules dotées d'un nouveau trait indésirable, la chimiorésistance, de prendre le contrôle de la situation. Dans un groupe de patients dans lesquels les tumeurs commencent généralement à se développer de manière incontrôlable après 13 mois, ce schéma thérapeutique a permis de maîtriser les tumeurs pendant 34 mois en moyenne, avec moins de la moitié de la dose de médicament standard.

Les résultats de nos stratégies de prévention et de traitement pourraient indiquer un moyen de contrer le cancer avant qu’il ne devienne un danger pour la vie et la vie, et de sauver de nombreux patients pour lesquels un régime de médicaments géants et toxiques a échoué.

Pourquoi avons-nous le cancer?

Si vous demandiez à presque n'importe quel médecin ou chercheur sur le cancer: «Pourquoi le vieillissement, le tabagisme ou l'exposition aux radiations sont-ils associés au cancer?», Vous obtiendrez probablement une réponse courte: «Ces choses provoquent des mutations». Cette évaluation est en partie vraie. L'exposition à la fumée de cigarette ou aux radiations provoque des mutations dans notre ADN, et les mutations s'accumulent dans nos cellules tout au long de la vie. Les mutations peuvent fournir aux cellules de nouvelles propriétés, telles que des signaux de croissance hyperactifs pour les divisions cellulaires, des taux de mortalité réduits ou même une capacité accrue d'envahir les tissus environnants.

Cependant, cette explication simple, axée sur les changements au sein des cellules, néglige le fait qu’un des principaux moteurs du changement évolutif dans une cellule unique – ou dans des collections entières de celles-ci, telles que les êtres humains – se trouve à l’extérieur, dans l’environnement de la cellule.

Crédit: Mesa Schumacher

Nous savons que l'évolution des espèces sur la terre a été fortement dépendante des perturbations de l'environnement, notamment des modifications considérables apportées aux masses continentales, aux gaz présents dans l'air et dans l'eau et à la température ambiante. Ces changements ont conduit à la sélection de nouvelles caractéristiques adaptatives dans les organismes, produisant une diversité incroyable. Comme Darwin l'a écrit dans À propos de l'origine des espèces en 1859, «en raison de cette lutte pour la vie, toute variation, aussi légère soit-elle, quelle qu'en soit la cause, si elle était dans une certaine mesure profitable à un individu, de quelque espèce que ce soit, dans ses relations infiniment complexes avec d'autres êtres organiques et avec la nature externe, tendra à préserver cet individu et sera généralement hérité de sa progéniture »(italiques ajoutés). Darwin a suggéré que la concurrence pour des ressources limitées conduirait à la sélection d'individus présentant les traits les mieux adaptés à l'environnement. Et lorsque les environnements ont changé, ces pressions ont également évolué, en choisissant de nouveaux traits mieux adaptés au nouvel environnement.

Une dynamique darwinienne similaire devrait s'appliquer à l'évolution des cancers dans notre corps. Même si nous avons suivi une formation de biologiste moléculaire (DeGregori) et de médecin (Gatenby), l'évolution et l'écologie nous ont toujours fascinés. Nos nombreuses lectures dans ces domaines, bien que initialement motivées par ce que nous pensions être une curiosité sans rapport avec nos emplois quotidiens, ont révélé des parallèles incompréhensibles entre les forces motrices de l’évolution et nos observations du développement du cancer et des réactions des patients atteints de cancer au traitement.

Par exemple, les chercheurs sur le cancer pensaient généralement qu'une mutation causant le cancer conférerait toujours un avantage à une cellule qui l'a acquise, mais nous avons reconnu un principe évolutif classique à l'œuvre: une mutation n'a pas pour effet d'aider ou d'entraver automatiquement un organisme. Au lieu de cela, ses effets dépendent des caractéristiques de l'environnement local. Dans les pinsons de Darwin, il n’ya pas de «meilleure» forme de bec en soi, mais certains becs améliorent la survie dans certaines conditions. De même, nous avons estimé qu'une mutation qui active un gène cancérigène ne confère pas d'avantage inhérent à la cellule et peut en fait être désavantageuse si elle rend cette cellule moins apte à utiliser les ressources du tissu immédiatement autour d'elle.

Les paléontologues Niles Eldredge et Stephen Jay Gould ont également inspiré la théorie de l'équilibre ponctué, qui a révélé que les espèces conservent souvent des traits stables au cours de millions d'années d'archives fossiles, pour ensuite évoluer rapidement en réponse à un changement environnemental spectaculaire. Ce concept a stimulé nos idées sur la manière dont certains tissus pourraient être initialement défavorables aux mutations cellulaires, mais des modifications de ces tissus, telles que des lésions et une inflammation des poumons du fumeur, pourraient stimuler des changements évolutifs pouvant parfois conduire au cancer.

Nous avons d’abord constaté cette dynamique à l’œuvre avec des modifications de la moelle osseuse associées au vieillissement qui ont conduit au développement de leucémies. Curtis Henry, maintenant à l’Université Emory, et Andriy Marusyk, maintenant au Moffitt Cancer Center, ont créé les mêmes mutations cancéreuses dans quelques cellules souches de la moelle osseuse de la souris, dans le laboratoire de DeGregori dans le Colorado. Les résultats ont montré que les mêmes mutations cancéreuses peuvent avoir des effets très différents sur le destin de ces cellules, en fonction de l'âge: ces changements ont favorisé la prolifération de cellules mutées chez les souris âgées, mais pas chez les plus jeunes. Et le facteur déterminant ne semble pas être dans les cellules mutées, mais dans le métabolisme et l'activité des gènes des cellules normales qui les entourent. Par exemple, l'activité des gènes importants pour la division et la croissance des cellules souches a été réduite dans les cellules souches non mutées de la moelle osseuse de vieilles souris, mais elle a été restaurée dans ces cellules lorsque nous avons introduit la mutation causant le cancer. Pourtant, la mutation qui a aidé ces cellules a eu de mauvais effets sur les souris. Ces cellules souches génèrent normalement des acteurs clés dans le système immunitaire du corps, mais l’explosion démographique de la version des cellules mutée par le cancer a plutôt conduit au développement de leucémies.

D'autre part, les jeunes cellules souches en bonne santé présentes dans les tissus d'une jeune souris présentaient déjà des niveaux de croissance et d'utilisation d'énergie correspondant à ceux que leur environnement pouvait fournir. Par conséquent, ces cellules ne bénéficiaient pas des mutations cancérigènes lors de leur introduction. Les populations de cellules mutées ne se sont pas développées. En privilégiant le statu quo, la jeunesse supprime les tumeurs.

Pourquoi est-ce important? Bien que nous puissions éviter certaines mutations en ne fumant pas et en restant à l’écart d’autres expositions mutagènes, nous ne pouvons éviter la plupart des mutations que nous accumulons dans nos cellules au cours de la vie. Mais cette nouvelle focalisation sur les environnements tissulaires introduit un moyen de limiter le cancer: inverser les altérations tissulaires causées par le vieillissement, le tabagisme et d'autres agressions réduira le succès des mutations cancérigènes. Les mutations se produiront toujours, mais elles auront beaucoup moins de chances de donner un avantage aux cellules et ne se multiplieront donc pas.

Bien sûr, il n’ya pas de fontaine de jouvence pour inverser ou prévenir le vieillissement. Faire les choses que nous savons devoir faire, comme faire de l'exercice, avoir une alimentation équilibrée et ne pas fumer, peut améliorer le maintien de nos tissus, ce qui pourrait être la meilleure stratégie que nous puissions utiliser pour le moment. Mais si nous pouvons déterminer quels facteurs environnementaux tissulaires clés favorisent le développement du cancer, nous devrions pouvoir les modifier pour limiter les tumeurs malignes. En effet, lors de nos expériences sur des souris, nous avons montré que lorsque nous réduisions l’activité des protéines responsables de l’inflammation et des lésions tissulaires chez les souris âgées, les cellules portant les mutations cancéreuses ne proliféraient pas; les cellules normales ont maintenu leur domination. Mais nous devons procéder avec prudence. Le blocage de l'inflammation chez des souris vivant dans des cages stériles peut réduire le cancer, mais une stratégie similaire chez les humains réels pourrait limiter les défenses contre les infections, car l'inflammation fait partie de notre réponse immunitaire.

De la prévention à la thérapie

En plus de la prévention primaire, une compréhension évolutive peut aider à rendre les thérapies des cancers existants plus efficaces en réduisant la tendance désagréable de ces cellules à développer une résistance aux médicaments. L'évolution de la résistance se produit dans d'autres domaines. L'exemple le plus familier est peut-être le conflit séculaire entre agriculteurs et insectes destructeurs de cultures. Pendant plus d'un siècle, les fabricants de pesticides ont produit un flot continu de nouveaux produits, mais les parasites ont toujours développé une résistance. Les fabricants ont finalement reconnu qu'essayer d'éradiquer les ravageurs en pulvérisant de fortes doses de pesticides sur les champs aggraverait le problème en raison d'un processus évolutif appelé "libération concurrentielle".

Les tumeurs précoces, telles que celle-ci (vert clair) dans les tissus pulmonaires, se développent car ils développent des traits qui leur permettent de supplanter les cellules normales. Crédit: Moumita Ghosh

Pour comprendre la libération par compétition, rappelez-vous que tous les insectes d'une grande population occupant un champ sont continuellement en concurrence pour la nourriture et l'espace, et qu'ils ne sont pas identiques (comme c'est également le cas pour les cellules cancéreuses). En fait, pour presque tous les traits, y compris la sensibilité à un pesticide, il existe une variabilité inévitable au sein d'une population. En pulvérisant une grande quantité d'insecticide (ou en administrant une grande dose de chimiothérapie), l'agriculteur (ou l'oncologue) peut tuer la grande majorité des insectes (ou cellules cancéreuses). Pourtant, quelques insectes (ou cellules) ont des traits qui les rendent moins vulnérables et, avec l'élimination des organismes extrêmement vulnérables, les résistants commencent à se propager. Une stratégie agricole appelée gestion intégrée des ravageurs tente de remédier à cette situation en utilisant les pesticides avec parcimonie. Plutôt que d'essayer d'éradiquer les parasites, les agriculteurs pulvérisent juste assez pour les contrôler et réduire les dégâts sur les cultures sans entraîner de dissémination compétitive. De cette manière, la sensibilité de l'organisme nuisible au pesticide est maintenue.

La communauté médicale a appris une leçon similaire avec les antibiotiques: il faut cesser l'usage excessif pour réduire le cycle évolutif constant qui produit le développement d'agents pathogènes résistants aux médicaments. Mais cette leçon n'a pas encore pris racine dans le domaine du cancer.

À l’instar des agriculteurs qui soufflaient d’énormes quantités d’insecticides dans les champs, les médecins donnent généralement une chimiothérapie aux patients à la «dose maximale tolérée (DMT) jusqu’à progression». Presque tous les médicaments anticancéreux endommagent également les tissus normaux de très désagréable et même fatal. La DMT signifie que les médicaments sont donnés en quantités qui ne permettent pas de tuer le patient ou d’avoir des effets secondaires intolérables. Donner le même traitement «jusqu’à la progression» découle d’une mesure traditionnelle du succès du traitement, basée sur le changement de taille de la tumeur. Les médicaments sont considérés comme efficaces lorsque la tumeur se contracte et le traitement est abandonné s'il s'agrandit.

Pour la plupart des patients et des médecins, un traitement conçu pour éliminer le plus grand nombre possible de cellules cancéreuses en administrant sans relâche la plus grande quantité possible de médicaments létaux semble être la meilleure approche. Mais comme pour le contrôle des insectes et des maladies infectieuses, cette stratégie, dans le cadre d’un cancer incurable, est souvent imprudente sur le plan de l’évolution, car elle déclenche une série d’événements qui accélèrent réellement la croissance des cellules cancéreuses résistantes aux médicaments.

L’autre leçon tirée de la lutte contre les ravageurs est qu’un «plan de gestion de la résistance» peut contrôler les populations indésirables, souvent indéfiniment. Cette stratégie peut-elle également conduire à de meilleurs résultats pour les patients atteints de cancers incurables? La réponse n’est pas encore claire, mais des études expérimentales et des essais cliniques préliminaires laissent penser que cela pourrait bien être le cas.

L'arrêt du traitement serait une stratégie basée sur l'évolution pour un patient qui, après un mois de traitement anticancéreux, avait réduit de 50% la taille de sa tumeur. Cette approche ne serait utilisée que lorsque l'expérience passée nous montrerait que les traitements disponibles (chimiothérapie, hormonothérapie, chirurgie, boosters du système immunitaire) ne pourraient pas guérir le cancer chez ce patient. Dans la mesure où le traitement ne serait pas réalisable, l'objectif serait plutôt d'empêcher la tumeur de grandir et de provoquer des métastases aussi longtemps que possible. En arrêtant le traitement, nous laisserions un grand nombre de cellules cancéreuses sensibles au traitement. La tumeur commencerait alors à repousser et atteindrait finalement sa taille précédente. Cependant, pendant cette période de repousse, aucune chimiothérapie ne serait administrée, la majorité des cellules tumorales seraient toujours sensibles au médicament anticancéreux et non résistantes. En fait, nous utiliserions les cellules sensibles que nous pourrions contrôler pour supprimer la croissance des cellules résistantes que nous ne pourrions pas contrôler. En conséquence, le traitement permettrait de maintenir le contrôle de la tumeur beaucoup plus longtemps que l'approche conventionnelle consistant à administrer en continu la dose maximale et, du fait que la dose de médicament serait considérablement réduite, avec beaucoup moins de toxicité et une meilleure qualité de vie.

Le laboratoire de Gatenby a commencé par étudier l’approche en 2006 à l’aide de modèles mathématiques et de simulations informatiques. Bien que de tels modèles aient rarement été utilisés dans la planification du traitement du cancer, le grand nombre d'options de traitement possibles nous a obligés à adopter une approche commune en physique, dans laquelle des résultats mathématiques aident à définir des méthodes expérimentales susceptibles de réussir. Nos modèles ont défini les niveaux de médicaments que nous voulions tester. La prochaine étape consistait à essayer ces doses lors d'expériences sur des souris. Cela confirmait que le contrôle de la tumeur pouvait être grandement amélioré par des stratégies basées sur l'évolution.

Les résultats ont été suffisamment bons pour inciter un déménagement en clinique et un test sur des patients atteints de cancer. Jingsong Zhang, un oncologue du Moffitt Cancer Center, s'est joint à nous dans cet effort et traite les hommes atteints du cancer de la prostate. Avec l'aide de Zhang, en collaboration avec des mathématiciens et des biologistes de l'évolution, nous avons développé un modèle de la dynamique évolutive des cellules cancéreuses de la prostate au cours du traitement. Nous avons utilisé ce modèle pour simuler les réponses du cancer de la prostate à diverses doses de médicaments administrées par un oncologue. Ensuite, nous avons couru ces rencontres encore et encore jusqu'à ce que nous arrivions à une série de doses qui contrôlent le cancer pendant très longtemps sans augmenter la population de cellules résistantes aux médicaments.

Ensuite, nous avons demandé aux patients atteints d'un cancer agressif de la prostate qui avait déjà métastasé ailleurs (du type que les médecins ne peuvent pas éliminer complètement du corps) de se porter volontaires pour un essai clinique. Jusqu'à présent, les patients ont eu d'excellents résultats. Sur les 18 personnes inscrites, 11 sont encore en traitement. Le traitement standard maintient généralement le contrôle du cancer métastatique de la prostate pendant environ 13 mois en moyenne. Dans notre essai, le contrôle moyen de la tumeur est au moins de 34 mois et, étant donné que plus de la moitié de nos patients sont toujours traités activement, nous ne pouvons pas encore fixer de limite supérieure à leur efficacité. En outre, ce contrôle n’est réalisé qu’avec 40% de la dose de médicament que les patients auraient reçue avec un traitement standard. Mais il est encore tôt pour cette approche de traitement. Le fait que cela fonctionne dans le cancer de la prostate ne signifie pas, par exemple, dans le cancer de l'estomac. Et il peut être difficile de convaincre les patients, même ceux atteints d'une maladie incurable, que la meilleure approche consiste à ne pas tuer autant de cellules cancéreuses que possible, mais aussi peu que nécessaire.

Les règles du cancer

À bien des égards, le modèle évolutif de développement et de traitement du cancer permet de dissiper le «mystère» du cancer. La propension de la maladie à frapper sans cause claire, ainsi que sa capacité à vaincre et à revenir même après un traitement hautement efficace et souvent hautement toxique, peuvent être considérées par les patients et les soignants comme à la fois désespérément compliquées et puissamment magiques. En revanche, comprendre que le cancer obéit aux règles de l'évolution, comme tous les autres systèmes vivants, peut nous donner confiance en la possibilité de le contrôler. Même sans remède, en utilisant notre compréhension de la dynamique de l'évolution, nous pouvons modifier le traitement de manière stratégique pour obtenir le meilleur résultat possible. Et les stratégies de prévention peuvent être orientées vers la création de paysages tissulaires dans le corps qui favorisent les cellules normales par rapport aux cellules cancéreuses.

Depuis plus d'un siècle, la communauté de recherche sur le cancer cherche des «solutions miracles», des médicaments capables d'éliminer toutes les cellules cancéreuses tout en épargnant toutes les cellules normales. Le cancer a profité de l'évolution pour éviter ces médicaments. Mais nous pouvons aussi utiliser l'évolution. Nous avons l’occasion d’élargir le travail de Darwin et de ses successeurs afin d’élaborer des approches plus réalistes à la fois pour prévenir et maîtriser cette maladie mortelle.