La recherche utilisant le cerveau dans un plat oblige à repenser radicalement la maladie de Huntington



Même en tenant compte du fait qu'il s'agissait de cerveaux lilliputiens, ils ne se comportaient pas du tout conformément au plan. Dès les premiers jours du développement des minuscules organes cultivés en laboratoire, les «cellules progénitrices» primitives ont fait irruption de leurs lieux de naissance dans l'intérieur profond et se sont rapidement transformées en neurones et glie, des cellules spécialisées qui font le gros du cerveau, de la pensée et du ressenti et passer à un ennuyeux entretien ménager neurologique. Mais les cellules sautaient le pistolet.

Dans les cerveaux humains en développement, les cellules progénitrices passent une bonne partie de leur existence prénatale à se reproduire, à augmenter considérablement leur nombre et à repousser à devenir d'autres cellules cérébrales. Les cellules progénitrices impatientes, cependant, se trouvaient dans des organoïdes cérébraux – de minuscules versions 3-D du cerveau – créées à partir des cellules de personnes atteintes de la maladie de Huntington dans l'espoir d'imiter le développement cérébral réel des patients des décennies plus tôt.

C'était une nouvelle preuve que, dans leur compréhension de cette maladie génétique dévastatrice, les scientifiques ne connaissent que la moitié de l'histoire: en plus d'être une maladie neurodégénérative, elle est également neurodéveloppementale, commençant dans l'utérus. Ces découvertes récentes et d’autres recherches incitent à repenser radicalement Huntington, avec des implications pour l’âge où tout remède potentiel sera probablement le plus efficace.

"Ce n'est pas concluant, mais il existe des preuves suggérant que le neurodéveloppement est altéré dans la maladie de Huntington", a déclaré le neurobiologiste Mahmoud Pouladi de l'Université nationale de Singapour, qui a dirigé les travaux sur les organoïdes. Si c'est le cas, alors si les scientifiques découvrent un moyen de réparer le gène mutant ou d'éliminer les molécules aberrantes qu'il produit, "plus vous intervenez tôt, mieux cela devrait être."

En revanche, les personnes les plus regardées d’aujourd’hui ne comprennent que des adultes, souvent des personnes d’âge moyen, ce qui reflète la conviction que la plupart des porteurs de mutations peuvent atteindre la trentaine ou au-delà indemne du cerveau. En fait, les médecins et les groupes de défense découragent fortement le dépistage génétique de Huntington chez les moins de 18 ans, en supposant qu’il n’y a rien à gagner. Selon les directives sur les tests génétiques de la Huntington’s Disease Society of America, «les tests prédictifs des mineurs n’ont actuellement aucun avantage médical et la possibilité de dommages psychosociaux et d’estime de soi réduite est élevée.»

La nouvelle compréhension est surprenante car Huntington a longtemps semblé être une maladie neurodégénérative prototypique, une maladie dans laquelle les circuits du cerveau, en particulier ceux qui contrôlent le mouvement et la cognition, commencent à se désagréger du début à l'âge adulte. Lorsque cela se produit, cela dépend de la gravité de la mutation génétique, qui est une sorte de bégaiement de l'ADN – des répétitions de la séquence nucléotidique CAG dans un gène nommé HTT, qui produit une protéine appelée huntingtine.

Trois douzaines de répétitions de la séquence sont normales; 40 ou plus entraînent généralement des symptômes de Huntington dans la trentaine, y compris une marche anormale, des mouvements involontaires, une perte de coordination, une perte de mémoire, des délires, des difficultés à penser et à comprendre, une irritabilité et un comportement compulsif. Tous sont dus à la mort neuronale dans le striatum contrôlant les mouvements ainsi que dans le cortex cérébral. Plus de 60 répétitions apportent des symptômes à l'adolescence.

Si rien d'autre, le fait que les gens puissent vivre une vie normale pendant des décennies sans soupçonner qu'ils ont la mutation de Huntington (à moins qu'ils ne subissent des tests génétiques) semble confirmer que, comme Alzheimer ou Parkinson, la maladie ravage des cerveaux autrefois sains, mais ne le fait pas grève avant cette date.

Une animation expliquant le fonctionnement de la maladie de Huntington.DOM SMITH / STAT

Des expériences avec à la fois de simples collections de neurones se développant dans des boîtes de laboratoire ainsi que des organoïdes cérébraux issus des cellules souches des patients de Huntington, et donc hébergeant les bégaiements d'ADN, sapent maintenant cette croyance. Les organoïdes cérébraux en général, le développement du cerveau du donneur, passant de quelques cellules à une structure avec des millions, et des dizaines de types cellulaires, de circuits et de couches – une entité complexe capable de générer spontanément.

"Puisque la mutation vous accompagne depuis la conception, il est logique qu'il puisse y avoir des effets délétères sur le cerveau dès le début", a déclaré la biologiste Virginia Mattis, qui a dirigé des études au Cedars-Sinai Medical Center à Los Angeles sur les neurones produits en laboratoire produits des cellules souches des patients de Huntington. Mais les effets sur le jeune cerveau sont subtils, a-t-elle averti, et "ce n'est pas parce que c'est neurodéveloppemental que tout espoir est perdu."

Dans l'une des études les plus détaillées sur le développement du cerveau à Huntington, Pouladi et ses collègues ont produit des organoïdes cérébraux à partir de deux types de cellules souches. Un lot provenait de cellules souches embryonnaires humaines, d’embryons de FIV donnés qui avaient la mutation de Huntington et qui seraient autrement jetés. Les autres provenaient de cellules souches pluripotentes dérivées de patients de Huntington, grâce à une technique lauréate d'un prix Nobel qui ramène la peau ordinaire ou d'autres cellules adultes à un état embryonnaire.

Dans les deux cas, les cellules de genèse présentaient des mutations de gravité différente (45, 65 ou 81 répétitions CAG). Après au moins 21 jours, les organoïdes ont atteint la taille des pépins de pomme, d'environ 2 millimètres de diamètre, et commençaient à imiter le développement cérébral d'un fœtus de 4 mois en termes de structures émergentes.

L'une des découvertes les plus frappantes a été l'incapacité des cellules progénitrices à rester dans les creux où elles se sont produites et à se répliquer avec abandon. Au lieu de cela, les organoïdes cérébraux de Huntington ont montré une «neurodifférenciation prématurée», a déclaré Pouladi, migrant anormalement tôt vers leurs foyers ultimes dans l'organoïde cérébral, donnant naissance à des neurones (un processus appelé neurogenèse) et se différenciant en cellules spécialisées. Plus le CAG se répète, plus les progéniteurs ont abandonné la prolifération trop tôt.

En creusant plus profondément, Pouladi et ses collègues ont trouvé une raison à cela: le chronométrage des cellules progénitrices était arrêté. Ils se sont attardés dans la phase de croissance de leur cycle de vie avant de se lancer dans la reproduction. Cela a volé du temps à la phase de reproduction. La transition vers la différenciation a commencé immédiatement après la période abrégée de reproduction cellulaire. Plus de répétitions CAG ont prédit plus de persistance dans la première phase, moins de temps pour proliférer et plus de différenciation prématurée.

C’est un autre indice que «le neurodéveloppement anormal peut être une composante de la physiopathologie (de la maladie de Huntington)», écrit-il avec ses collègues dans un article soumis à un journal.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si cela affecte les porteurs de Huntington de manière mesurable, y compris dans leur cognition, leur mouvement ou leur régulation émotionnelle. Mais une conséquence d'une différenciation trop précoce est que les gènes des neurones corticaux dans les organoïdes cérébraux de Huntington ont un schéma on-off différent. Dans l'ensemble, leur activation ADN est celle d'un développement neuronal moins mature par rapport aux organoïdes cérébraux créés à partir de personnes en bonne santé, ce qui peut jeter les bases d'une éventuelle neurodégénérescence.

Le comportement des organoïdes pourrait expliquer des résultats déroutants chez les personnes qui ont une mutation de Huntington. En tant qu'enfants, leur circonférence de la tête, une mesure du volume cérébral, est plus petite que celle des enfants en bonne santé, mais ils ont des décennies à montrer des symptômes. En tant qu'adultes, également avant les symptômes, ils ont un cortex cérébral plus grand, des noyaux gris centraux plus petits et moins de matière blanche, qui transporte les signaux d'un neurone à l'autre et crée ainsi des circuits cérébraux fonctionnels. Les porteurs de mutations ont également un plus grand striatum, la région la plus touchée par Huntington. Les organoïdes ont montré des anomalies qui peuvent causer tout cela.

Les neurones créés à partir des cellules souches des patients juvéniles de Huntington, mais non cajolés pour former des organoïdes 3D, présentaient également des anomalies de développement, ont découvert Mattis et ses collègues dans leurs expériences. Les filaments de connexion, ou neurites, "étaient plus courts et moins matures", a-t-elle déclaré. «À 40 jours, nous pouvions voir une réelle différence dans leurs neurones» par rapport à ceux de personnes en bonne santé, ils l'an dernier.

Les scientifiques de Cedars-Sinai se déplacent désormais au-delà des cellules en boîte vers des organoïdes cérébraux tridimensionnels. Les organoïdes «sont mieux à même de montrer le processus de maturation cérébrale», a expliqué Mattis, en particulier l'organisation spatiale des cellules cérébrales.

Une anomalie frappante dans les organoïdes est le striatum surdimensionné contrôlant les mouvements. Cela se voit également chez les enfants et les adolescents qui ont la mutation de Huntington mais qui ne présenteront pas de symptômes pendant de nombreuses années, selon des scientifiques en septembre. La taille du striatum dépasse initialement celle observée chez les jeunes en bonne santé, l'IRM cérébrale a montré, mais commence ensuite un recul rapide entre 10 et 14 ans. Cela pourrait être un signe avant-coureur de la pathologie éventuelle qui précipite les tordements et les secousses involontaires qui caractérisent Huntington. C'était comme si la structure avait dépassé son objectif, puis surcompensé.

L’une des raisons pour lesquelles le développement du cerveau pourrait se dérégler à Huntington est l’effet de la protéine mutante sur les cycles de vie des cellules. La huntingtine saine rassemble des molécules profondes dans le noyau cellulaire qui sont nécessaires à la division cellulaire, a expliqué Pouladi; la protéine mutante échoue cette tâche, entravant la prolifération des cellules progénitrices.

Cela empêche les structures cellulaires qui ressemblent à des éclats d'étoiles de croître à une taille normale. Les explosions d'étoiles auto-organisées, des collections de neurones rayonnant à partir d'un point central, se différencient en toutes les régions spécialisées du cerveau, a déclaré Pouladi. Dans le cerveau normal et les organoïdes cérébraux normaux, ils dépassent 400 microns aux premiers stades de développement. Mais dans les organoïdes de son Huntington, aucun ne l'a fait, et très peu dépassaient 200 microns. L'écart de taille des étoiles était particulièrement frappant dans le cerveau antérieur des organoïdes, qui dans le cerveau de taille normale contrôle une cognition supérieure telle que la résolution de problèmes, la planification et le jugement.

"Il y a de plus en plus de preuves que le neurodéveloppement est altéré" dans Huntington, a déclaré le neuroscientifique Scott Zeitlin de l'Université de Virginie School of Medicine et un expert sur la maladie. "Mais nous ne savons pas encore si cela provoque des symptômes cliniquement pertinents chez les gens" ou si le neurodéveloppement modifié ouvre la voie à une éventuelle neurodégénérescence.

L'une des raisons pour lesquelles les anomalies neurodéveloppementales précoces ne provoquent pas nécessairement des symptômes est qu'une région du cerveau peut compenser les déficits d'une autre. Par exemple, bien que le striatum perd du volume au cours des vingt années, le cervelet (qui contrôle également les mouvements) compense, a déclaré le Dr Peggy Nopoulos de l'Université de l'Iowa, qui a dirigé l'étude IRM.

Si le neurodéveloppement anormal contribue aux symptômes dévastateurs de Huntington chez l'adulte, alors les efforts pour prévenir, traiter ou même guérir la maladie devront se concentrer beaucoup plus tôt qu'aujourd'hui, a-t-elle déclaré. Une thérapie expérimentale en cours de test, par exemple, fait taire le gène HTT. Seuls les adultes participent à l'étude, ce qui n'est pas inhabituel. Mais la reconnaissance croissante du fait que Huntington est également neurodéveloppemental suggère que le traitement plus tôt (en supposant que le médicament candidat inhibant les gènes fonctionne) serait nécessaire "pour maximiser la thérapie préventive", a déclaré Nopoulos, préservant le neurodéveloppement normal et prévenant la neurodégénérescence.

Republié avec la permission de. Cet article du 10 décembre 2019