La reevaluación del medicamento contra el Alzheimer aumenta la esperanza y las preocupaciones



El gigante farmacéutico Biogen ahora admite que cometió un error en marzo cuando detuvo un par de ensayos de un medicamento experimental contra el Alzheimer. Un análisis profundo de los datos, publicado el jueves, sugiere que el medicamento, llamado aducanumab, marcó la diferencia para los pacientes que tomaron la dosis más alta durante el período de tiempo más largo, pero solo en uno de los dos estudios.

Los resultados anteriores se enturbiaron por la interrupción de ambos estudios después de que los datos iniciales sugirieron que el fármaco no pudo ofrecer un beneficio significativo y por diferencias no intencionadas entre los ensayos, que estaban destinados a ser idénticos. En una conferencia de prensa el jueves, La vicepresidenta de Biogen, Samantha Budd Haeberlein, explicó que más pacientes en el exitoso ensayo tomaron la dosis más alta del medicamento durante más tiempo.

Algunos expertos en Alzheimer aceptan la explicación de Biogen y dicen que esperan que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Apruebe pronto el medicamento. Sharon Cohen, directora médica del Programa de Memoria de Toronto e investigadora en los ensayos de aducanumab, dijo en la conferencia de prensa del jueves, que se celebró en la reunión anual de Ensayos clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer en San Diego, que encontró los resultados "estimulantes".

“Aquellos de nosotros que conocemos bien esta enfermedad, sabemos lo que significa perderse rebanada por rodaja. Y cualquier cosa a la que pueda aferrarse es un triunfo ”, dijo Cohen, citando una estadística de los nuevos datos que sugieren que los puntajes que evalúan la progresión de la enfermedad para los participantes del ensayo con las dosis más altas disminuyeron un 40 por ciento más lentamente que los que tomaron un placebo. “Hay que pensar en esta enfermedad como una enfermedad larga y lenta. Y si puedes frenarlo, estás ganando ”.

Pero otros, aunque felices de ver más datos, están menos convencidos. "No es una cura, y en realidad no es un tratamiento que vaya a marcar una diferencia notable en el curso de alguien [enfermedad]", dice Robert Howard, profesor de psiquiatría de la vejez en el University College de Londres. "Si es real, es una prueba de concepto realmente importante. Pero todavía no es un tratamiento clínicamente útil, según los datos ".

Mucho se había estado probando con aducanumab, y los resultados intermitentes han volcado el mundo de la investigación. Si el medicamento realmente funciona, ese hallazgo respaldaría la llamada hipótesis amiloide, que argumenta que el tratamiento efectivo del Alzheimer depende de la reducción de la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en el cerebro.

Otros medicamentos dirigidos al beta-amiloide no han logrado mostrar un beneficio, y cuando Biogen archivó los estudios de aducanumab en la primavera, algunos tomaron la decisión como prueba de que la hipótesis del amiloide, que ha dominado el mundo de la investigación del Alzheimer durante décadas, había fallado. La resurrección de aducanumab de la compañía ha dado nueva vida a esa línea de investigación.

Biogen dijo en octubre que estaba reevaluando su hallazgo de marzo y que solicitaría la aprobación de la FDA para comercializar aducanumab a pacientes con Alzheimer en etapa temprana. No ha habido un medicamento aprobado para tratar la enfermedad desde 2003, y aducanumab sería el primero destinado a modificar su progresión en lugar de solo sus síntomas.

La conferencia del jueves incluyó a Cohen y varios otros investigadores y médicos de alto perfil de Alzheimer que trataron a pacientes en los ensayos. Dijeron que estaban de acuerdo con el análisis de los datos de Biogen y que sus pacientes habían visto buenos resultados con el medicamento y estaban ansiosos por comenzar a tomarlo nuevamente. Biogen está planeando un estudio de seguimiento para permitir que cualquier persona en ensayos anteriores de aducanumab tenga acceso al medicamento.

Al explicar por qué los resultados de uno de los dos ensayos, llamado EMERGE, fueron más positivos en la conferencia, Budd Haeberlein dijo que el 29 por ciento de los pacientes en EMERGE y el 22 por ciento en el otro ensayo, ENGAGE, recibieron el régimen completo de 14 dosis de 10 miligramos por kilogramo de peso. Ambos ensayos comenzaron a fines del verano de 2015, y los pacientes fueron seguidos durante 18 meses.

Para tomar su decisión en marzo de suspender los estudios, Biogen combinó los datos de EMERGE y ENGAGE y cortó los resultados a diciembre de 2018, lo que significa que menos personas completaron el régimen de dosis completa de aducanumab, y los resultados positivos se diluyeron, dijo Budd Haeberlein.

Pacientes con y sin un gen llamado APOE4, que aumenta dramáticamente el riesgo de Alzheimer, vio mejoras en los datos de EMERGE. Aquellos con APOE4 Tuvieron más efectos secundarios de la droga, pero fueron manejables, dijeron Budd Haeberlein y el panel de expertos.

Eric Reiman, director ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute, una organización de investigación, señala que si bien los hallazgos de los ensayos no son definitivos, parece razonable que reflejen un beneficio clínico. "Si se confirma, estos hallazgos serían un hito en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer", dice Reiman, quien es líder de la Iniciativa de Prevención de Alzheimer, una organización destinada a acelerar la evaluación y aprobación de terapias para prevenir el Alzheimer.

Howard, quien recientemente fue coautor de un artículo sobre la preocupación por la investigación de aducanumab, dice que no está convencido por la explicación de Biogen de que los resultados dispares pueden explicarse por la pequeña diferencia en el resultado en aquellos que recibieron la dosis más alta. Su razonamiento es: ¿Por qué deberíamos creer el único ensayo que mostró beneficio en lugar del que no mostró ninguno?

Howard también está preocupado por la observación de que aquellos con la dosis más alta sufrieron la mayoría de los efectos secundarios. Las personas que tienen efectos secundarios significativos tienen más probabilidades de tomar un medicamento activo que un placebo, por lo que pueden "cegar" un estudio. Una vez que los médicos saben qué pacientes toman el medicamento activo, pueden sesgar inconscientemente los resultados a su favor, dice. Y el grupo de dosis más alta tuvo una tasa de abandono más alta, lo que puede inclinar los resultados hacia aquellos que ven un beneficio de un medicamento, dice Howard, porque el grupo de dosis alta restante más pequeño es más probable que los incluya.

Descartando el hecho de que un estudio no mostró ningún beneficio y la posibilidad de que los resultados del otro estuvieran sesgados, "no estaría convencido de ofrecer este tratamiento a mis pacientes sobre la base de pequeños beneficios y los claros efectos secundarios y los riesgos y gastos e inconvenientes de tener el tratamiento ", dice Howard.

Si la FDA otorga la aprobación acelerada de aducanumab, probablemente monitorearía el medicamento con el tiempo para confirmar si es seguro y efectivo. Los datos más definitivos sobre aducanumab y los hallazgos de otros enfoques de reducción de placa estarán disponibles en los próximos años, dice Reiman.

Los investigadores también están estudiando otros tipos de tratamientos, incluido el tratamiento de infecciones e inflamación, y cualquier terapia exitosa probablemente involucrará un enfoque combinado, basado en múltiples medicamentos, según Heather Snyder, vicepresidenta de la Asociación de Alzheimer, un grupo de investigación y defensa.

Reiman dice que está entusiasmado con las relaciones entre los efectos biológicos de aducanumab y el beneficio clínico sugerido. Con trabajo adicional, cree que existe la posibilidad de utilizar pruebas biológicas para encontrar y apoyar la aprobación acelerada de terapias de prevención efectivas. "Los alentadores hallazgos de aducanumab", dice, "podrían tener un profundo efecto en el esfuerzo por encontrar otras drogas para tratar y prevenir esta terrible enfermedad".